如何正確看待免疫細胞療法在腫瘤患者治療領域中的地位?

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Ps，免疫治療不僅包括卡控點療法，還包括ACT(過繼細胞轉移)細胞回輸療法，其中CAR-T-精確轉化T細胞回輸療法、hot TCR-T細胞療法等腫瘤疫苗非常有前景。這是一個很棒的概念，卻是腫瘤治療的熱點和希望。

所謂的腫瘤患者免疫進行治療，這是作為一個中國古老的概念，它的邏輯理論基礎是，腫瘤的突變發生在通過免疫分析系統的監視控制之下。誠然，絕大部分企業早期的腫瘤發生突變確實都被免疫監視(immuno-surveillance，亦稱之為免疫基因編輯，immunoediting)所清除了。這是學生因為，突變導致腫瘤中的一小部分研究細胞產生了這樣一種被T細胞可以認為是“不是自己人”的蛋白，這類蛋白被稱為“新抗原”(neoantigen)，免疫編輯的主要包括敵人就是利用這些新抗原。不過，腫瘤組織細胞亦非等閑之輩，它們具有自身利益表達自己一些有效抑制免疫化學反應的分子來對抗機體對其的免疫監視，比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。通常，這種發展自身對於免疫管理系統和腫瘤的激烈鏖戰在體內能夠持續好多年，時間長了，我們提高自身的免疫網絡系統設計就會容易產生也是一種社會現象，叫做T細胞耗竭(T cell exthaustion)，也就是說T細胞表面質量就會出現表達出了一些問題抑制性的分子，比如PD1，TIM3，LAG3等等，更有甚者，耗竭狀態下的T細胞甚至會釋放IFNγ，誘導腫瘤微環境裏的PDL1和IDO上調，讓自身的免疫信息系統人員不得發揮重要作用、繳械投降。這種方式抑制性的腫瘤微環境，就是我國很多國家直接投資刺激腫瘤免疫反應不同藥物制度無法學習產生積極作用的原因。

通常，我們把這些稱為“T細胞上的腫瘤抑制通路”免疫檢測點。2011年，全球首個獲批的免疫卡控點藥物是百時美施貴寶公司的CTLA4抑制性單克隆抗體Ipilimumab(Yervoy)。當醫生和醫學家有了新的抗癌武器時，很自然會想到把新武器和古老的抗癌方法結合起來。也有成功的先例。例如，針對B細胞淋巴瘤的CHOP化療和CD20靶向單克隆抗體利妥昔單抗的組合大大增加了這種淋巴瘤治療的成功率。但這些免疫卡控點抑制劑與原來的靶向治療有著本質的區別，有些藥物在腫瘤患者身上表現出了非常長的有效期，這在以前的靶向治療時代是很少見的。

隨著第二代免疫卡控點抑制劑--靶向PD-1/PD-L1--的產生，FDA加速批准了一大批免疫卡控點藥物，比如pembrolizumab用於治療惡性黑色素瘤，nivolumab用於治療黑色素瘤和肺癌，等等。將PD1和CTLA4藥物聯合使用，極大的提高了惡性黑色素瘤患者的客觀反應率。由於腫瘤微環境有明顯的抑制性，所以先用免疫卡控點解除免疫抑制環境是明智的選擇。那么接下來的問題來了，在PD-1解除免疫環抑制的基礎之上，我們目前還有很多與其聯合用藥的選擇。

1. 以免疫卡控點作為企業骨幹基礎進行選擇

使用 CTLA4和 PD1抑制劑可能是有意義的，因為雖然 CTLA4和 PD1都在 T 細胞上表達，但它們的抑制機制是不同的。CTLA4與 CD28競爭 CD8086信號激活 T 細胞，而 PD1在活化的淋巴細胞上表達，在耗盡的淋巴細胞上過表達。在一些 I 期和 II 期臨床研究中，兩者的結合可以顯著提高腫瘤的有效率。

2. 與化療聯合

越來越多的證據表明，免疫療法在許多腫瘤中是有效的，並且聯合化療可以充分利用化療的以下優點: 首先，它減少腫瘤負荷，從而通過腫瘤壞死保留新抗原暴露; 然後直接影響腫瘤基質細胞。事實上，有大量的資料支持細胞毒性化療藥物可以改變腫瘤微環境的免疫抑制作用。例如，曆史上已經發現環磷酰胺可以消耗抑制性的 Treg 細胞並且增強免疫反應。此外，其他化療藥物，如5-Fu，Gissi，和紫杉烷，減少 MDSC 的數量，抑制大惡。一些化療藥物甚至具有“腫瘤疫苗”的活性，增加了提供給 T 細胞的腫瘤抗原的數量。在臨床試驗設計中，應注意標准化療的療效是否被抵消。然而，目前對 nivolumab 和鉑類化療治療肺癌的研究顯示，曆史報告的總體緩解率沒有差異。

3.結合BRAF抑制劑

隨著免疫治療的發展，一些分子靶向耐藥現象被重新研究，這些現象可能與免疫有關。在黑色素瘤中，BRAF 抑制劑 vemurafenib 可以通過交叉呈遞提高抗腫瘤效果，而許多對 BRAF 抑制劑耐藥的腫瘤表現出 PDL1表達升高。在臨床前小鼠研究中，PD1PDL1抑制劑與 BRAF 抑制劑聯合使用可以增加腫瘤浸潤淋巴細胞的活性並延長存活時間。因此，目前正在進行幾項臨床試驗，將 PD1抑制劑與 BRAF 抑制劑如維羅非尼、達拉非尼或 MEK 抑制劑(trametinib)聯合使用。然而，值得注意的是，CTLA4抑制劑 Ipilimumab 聯合 Vemurafinib 的 I 期臨床試驗由於主要的肝毒性而提前終止。

4.結合VEGF靶向藥物

舒尼替尼是著名的VEGFR-TKI(血管生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑)，可抑制腫瘤和血管細胞的生長因子信號，減少免疫抑制壞細胞MDSC在腫瘤中的聚集。目前臨床I期研究發現，尼伐單抗聯合舒尼替尼對腎癌患者的腫瘤緩解率高於單用尼伐單抗。許多腫瘤會釋放VEGF到血漿中，重塑和修複腫瘤和血管。VEGF是腫瘤預後不良的指標。目前有VEGF特異性單抗貝伐單抗和PDL1特異性單抗atezolizumab聯合使用的I期臨床試驗，副作用輕微。

5. 新的目標—— TNFR 家族

腫瘤組織壞死因子分析家族蛋白一直是中國腫瘤患者治療方法研究社會熱點。早期的藥物是直接通過靶向並殺傷腫瘤細胞，但是我們通常都是因為沒有毒性影響較大(尤其是肝毒性)限制其使用。但是二代的藥物，比如4-1BB(也被稱作CD137/TNFRSF9)則有較好的前景。與免疫卡控點不同的是，這類抗體的作用是可以激活受體，進一步發展激活T細胞具有免疫。這與卡控點接觸免疫系統抑制的功能相得益彰，使二者之間聯合企業使用過程中顯得非常有前景。

6. 免疫微環境靶向

我們目前的重點仍然是細胞-細胞的相互作用，特別是在抗原產生細胞 APC 和淋巴瘤細胞之間。然而，在腫瘤世界中有數不清的可溶性和分泌性分子，它們調節腫瘤的生長和分化。下面是對最有前途的分子之一 Ido 的簡要描述。

結論:免疫聯合治療的目的是使更多的患者獲得長期穩定的療效。免疫治療療效的評估和預測因子的進一步研究都挑戰了傳統的TNM分期和反應評估標准，將對腫瘤生物學和腫瘤治療的認識推向了一個新的水平。卡控點治療只是一個開始，就像赫賽汀靶向治療在20年前開啟了劃時代的腫瘤靶向治療。在免疫治療無止境的進步中找到開啟療法的金鑰匙，是新一代腫瘤學家和醫學家的職責。